中国医学论坛报：中国版贝伐珠单抗上市缔造里程碑，联合方案成肺癌治疗新希望 ——QL1101-002研究主PI韩宝惠教授专访
发布时间：
2020-02-15
中国医学论坛报今日肿瘤 2019-12-25
近日，凯时游戏制药生产的国内首款贝伐珠单抗生物类似药（安可达）正式获批上市，且上市即享有原研在中国获批的所有适应证，用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC），转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗，这让广大医生和患者都为之振奋。
该药上市前曾开展过近百项药学研究、非临床研究、I期临床研究，以及多中心、随机、双盲、头对头III期临床研究（QL1101-002），充分证实了贝伐珠单抗生物类似药与原研药在结构、质量、疗效、安全性、免疫原性等方面的一致性。为使大家进一步了解该药上市前的研发历程，本报特邀QL1101-002研究全国主PI、上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，为我们回顾研究历程，评价该药上市的重要意义，并对肺癌治疗的未来进行展望。
QL1101-002研究简介
QL1101-002研究是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，共纳入532例未经治疗的非鳞NSCLC患者，随机分成两组，在卡铂+紫杉醇治疗基础上分别接受贝伐珠单抗生物类似药（15mg/kg，代号：QL1101）或贝伐珠单抗（15mg/kg）治疗，4~6周期后，两组均使用QL1101进行维持治疗。疗效经独立审核委员会评估后，QL1101组与对照组的主要研究终点18周总缓解率（ORR）分别为52.3%和56%[风险比(HR)=0.933，90%可信区间（CI）为0.818~1.064），P=0.4535]，两组没有统计学差异，且完全落在预设的统计学等效边界（0.75~1.33）内。
多种治疗策略开创肺癌诊疗新时代，抗血管生成治疗始终有用武之地
晚期肺癌是威胁中国人健康的最严重的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在各大瘤种中均位居首位。但同时，晚期肺癌的治疗在最近几年也进展迅猛，以免疫治疗、靶向治疗和化疗为主的综合、精准治疗策略取得了长足的进步，将肺癌转变成慢性病已经在部分亚型、部分患者中成为了现实。
韩教授认为，在肿瘤治疗的化疗时代、靶向治疗时代以及现在的免疫治疗时代，抗血管生成靶向治疗在不同时代始终发挥着重要作用。其中，贝伐珠单抗便是抗血管生成靶向治疗药物中一颗闪耀的明星，其可抑制肿瘤新生血管生成，于2005年全球上市后，贝伐珠单抗联合化疗方案很快就成为晚期NSCLC的治疗首选，其对于驱动基因阴性患者也具有出色的治疗效果。
在当下精准医学时代，靶向治疗和免疫治疗成为关注焦点，化疗也仍有用武之地，而贝伐珠单抗则与以上三种治疗策略都可进行有机结合，实现1+1>2的协同效果。
著名的E4599研究利用贝伐珠单抗联合化疗，使得晚期NSCLC患者生存期首次突破一年。之后，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头开展的国内研究BEYOND研究也很好地重复了该结果。由广东省人民医院吴一龙教授牵头开展的贝伐珠单抗联合EGFR-TKI的研究中，患者无进展生存期（PFS）达到令人惊喜的18个月，受到国内外同行的普遍关注。在日本学者开展的JO25567研究和NEJ026研究中，贝伐珠单抗联合靶向治疗分别实现了16.0个月和16.9个月的PFS，同样令人印象深刻。正是在多项研究的良好结果的推动下，贝伐珠单抗的联合治疗策略被写入欧美以及中国的多个指南中。而在免疫治疗方兴未艾的当下，贝伐珠单抗联合PD-1/PD-L1抑制剂的治疗策略也受到广泛关注，多项Ⅱ期、Ⅲ期临床研究都取得了出色的预期结果。韩教授认为，不久的将来，此种治疗方案也将会被写入指南。
总的来说，针对肿瘤新生血管的靶向治疗在新时代下又焕发了新生，随着其潜力的进一步挖掘，肿瘤治疗手段也将变得更加多样，治疗效果也将更加突出。
55家单位齐心协力，助力QL1101-002研究飞速推进
贝伐珠单抗于2005年被美国FDA批准用于晚期NSCLC的治疗，直到十年后BEYOND研究的成功开展，其才在中国获批晚期NSCLC适应证，而至于相关生物类似药的研发则开始的更晚。
韩教授介绍到，凯时游戏制药的贝伐珠单抗生物类似药QL1101研发经历了充分的临床前研究，对于贝伐珠单抗的分子式、空间构型等等都进行了具体分析，经过严格筛选，全面考量，QL1101成为最终选择。此后，Ⅰ期临床研究进行了剂量摸索和安全性确认，在达到了国家注册临床研究的要求之后，于2017年12月6号正式启动了QL1101的随机、双盲、对照Ⅲ期临床研究，旨在探索国产生物类似药与原研药相比，是否具有一致的疗效、安全性和免疫原性。该研究于2017年3月28日入组第一例患者，至2017年11月25日，仅8个月的时间便完成512例患者入组，创造了快速入组的记录。经过全国55家单位的通力协作，后续数据分析和随访工作也快速而有序地开展，最终在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，由韩教授向全球学者报道了该项研究的结果。数据表明，患者ORR完全落在预设范围，HR处于合理空间，更重要的是，QL1101的安全性与原研药高度一致，在经过为期一年的随访后，其免疫原性也未发现特殊的问题。
韩教授表示，QL1101-002研究的高效、有序开展是所有参与研究的各个单位团队协作的结果。得益于所有人的努力，该药终于获得国家上市批准，广大中国晚期NSCLC患者以及其他瘤种的恶性肿瘤患者又有了一个“物美价廉”的新选择。
对于贝伐珠单抗生物类似药的正式上市，韩教授真诚地感谢所有参加研究的55家单位。正是得益于大家的共同努力，研究才能在短短9个月内快速入组，并最终助力凯时游戏制药的贝伐珠单抗生物类似药率先获得国家的上市批准。而对于该药的缔造者——凯时游戏制药来说，韩教授希望未来能够持续创新，研发出更多的产品造福于患者。
正式上市缔造里程碑，更广泛人群数据有待补充
韩教授认为，贝伐珠单抗生物类似药（安可达）的上市是一个里程碑式的大事件，这是我国第一个获批的贝伐珠单抗生物类似药，且上市就获得了原研药的所有适应证，包括晚期肺癌、结直肠癌等多个瘤种的患者都将受益。而从治疗策略来说，贝伐珠单抗与化疗、靶向治疗和免疫治疗等方案的新的组合，也将会给更多的患者带来临床获益。
未来，仍有许多工作等待着企业与学者共同去做，韩教授表示，首先要收集更大规模人群应用的安全性数据，这也是国家药品监督管理局的相关要求。其次，还需要结合各个瘤种、各种不同治疗方案的不同特点开展更多的研究，将贝伐珠单抗生物类似药联合其他治疗方案以发挥更大的效果。
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